Identification d'antibiotiques sur la base des différences structurelles dans l'allostérie conservée de l'hème mitochondrial
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Identification d'antibiotiques sur la base des différences structurelles dans l'allostérie conservée de l'hème mitochondrial

Aug 16, 2023

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 7591 (2022) Citer cet article

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Une correction d'auteur à cet article a été publiée le 21 décembre 2022

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La résistance aux antimicrobiens (RAM) est un problème de santé mondial. Malgré les énormes efforts déployés au cours de la dernière décennie, les menaces posées par certaines espèces, notamment Neisseria gonorrhoeae, résistante aux médicaments, continuent de croître et pourraient devenir incurables. Le développement d’antibiotiques dotés d’un mécanisme d’action différent est sérieusement nécessaire. Ici, nous avons identifié un site inhibiteur allostérique enfoui dans les hème-cuivre oxydases mitochondriales eucaryotes (HCO), les enzymes respiratoires essentielles à la vie. La conformation stérique autour de la poche de liaison des HCO est hautement conservée chez les bactéries et les eucaryotes, mais ces derniers possèdent une hélice supplémentaire. Cette différence structurelle dans l'allostérie conservée nous a permis d'identifier de manière rationnelle des inhibiteurs bactériens spécifiques de HCO : un composé antibiotique contre Neisseria gonorrhoeae résistant à la ceftriaxone. La dynamique moléculaire combinée à la spectroscopie Raman par résonance et à la spectroscopie à flux arrêté a révélé une obstruction allostérique dans le canal d'accès au substrat en tant que mécanisme d'inhibition. Notre approche ouvre de nouvelles voies dans la modulation des fonctions des protéines et élargit nos options pour vaincre la RAM.

La résistance aux antimicrobiens (RAM) est un problème de santé mondial1. De nombreux efforts ont été déployés pour réduire le fardeau des périls liés à la RAM à l’échelle mondiale depuis 2013, mais les menaces provenant de certaines espèces continuent malgré tout d’augmenter : Neisseria gonorrhoeae, résistante aux médicaments, est l’une des cinq menaces urgentes2,3. La résistance à la ceftriaxone, la dernière option pour un antibiotique empirique de première intention contre Neisseria gonorrhoeae dans la plupart des pays, a été signalée et continue d'apparaître à l'échelle mondiale4. L'infection gonococcique pourrait devenir incurable en raison d'un degré élevé de RAM, ce qui augmenterait les complications graves : infertilité, grossesse extra-utérine et transmission accrue du VIH. L’émergence d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques actuellement disponibles est très alarmante ; ainsi, le développement d’options de traitement est impératif pour lutter contre la RAM.

La chaîne respiratoire a récemment suscité une attention scientifique considérable en tant que cible potentielle pour les antibiotiques. En tant qu'arme pour vaincre la RAM, des composés ciblant la chaîne respiratoire ont été approuvés ou ont fait l'objet d'essais cliniques, par exemple des médicaments contre les parasites, les champignons et Mycobacterium tuberculosis particulièrement résistant aux médicaments5,6,7,8,9,10. Cependant, la plupart d’entre eux sont des inhibiteurs compétitifs des sites orthostériques. Les enzymes respiratoires étant essentielles à la vie, leur structure centrale est généralement conservée d’une espèce à l’autre. La similarité structurelle et les points communs du substrat avec les protéines de l'hôte constituent des risques de réactivité croisée, qui pourraient être à l'origine d'effets secondaires11. Par conséquent, un inhibiteur allostérique est un choix plus réalisable car les sites allostériques sont moins conservés au cours de l’évolution dans la séquence d’acides aminés que les sites orthostériques, améliorant théoriquement la sélectivité et réduisant la toxicité12,13. Cependant, une recherche systématique et stratégique d’inhibiteurs allostériques n’a pas encore été établie, notamment contre les protéines membranaires ; la plupart des enzymes respiratoires sont des protéines membranaires.

Les HCO sont des enzymes respiratoires terminales présentes dans les trois domaines de la vie : les bactéries, les archées et les eucaryotes. Les HCO reçoivent des électrons de la chaîne respiratoire et réduisent l'oxygène moléculaire en eau. Cette réaction exergonique est couplée au pompage de protons à travers la membrane, ce qui contribue à maintenir la force motrice des protons qui est ensuite utilisée pour la production d'ATP14,15,16,17,18. Les HCO sont des complexes multi-sous-unités et leur constitution varie selon les espèces ; cependant, la sous-unité I est une sous-unité catalytique commune à tous les HCO. Il contient un hème à faible spin et un centre binucléaire (BNC), le site catalytique formé par un hème à haut spin et un ion cuivre. L'hème à faible spin reçoit d'abord les électrons et les transfère au BNC pour la réduction de l'oxygène 16,17,18,19.